TP07 - Études pour vérifier l'efficacité thérapeutique

Évaluation interne du Department de l'activité d'enseignement:

S'il vous plaît remplir le formulaire disponible dans le lien ci-dessous : 

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Pour indications utiles à résoudre les travaux pratiques accédez: Instructions et Interpretations.    1. Notions introductives

Pour l'évaluation clinique de l'efficacité thérapeutique, les études doivent être conçues avec un modèle expérimental rigoureux, connu sous le nom d'essai clinique randomisé et contrôlé (ERC - Essai randomisé contrôlé / RCT - Randomized Controlled Trial).

Afin d'autoriser et de commercialiser un nouveau médicament, cette conception expérimentale doit être appliquée par l'entreprise pharmaceutique de fabrication afin d'évaluer l'efficacité thérapeutique du nouveau produit dans les essais cliniques de phase II et III.

Dans votre pratique de futur médecin, vous serez confronté à la nécessité de connaître ce modèle expérimental, pas tellement dans la situation décrite ci-dessus, lorsque l'étude sera planifiée et coordonnée par le département de recherche de l'entreprise produisant le nouveau médicament, mais notamment dans certains essais cliniques dans lesquels de médicaments déjà autorisés pour l'usage humain peuvent être réévalués dans des essais cliniques de phase IV pour vérifier leur efficacité dans de nouvelles applications thérapeutiques possibles.

Une telle étude est aussi cella illustré ci-dessous, sur l'efficacité thérapeutique de l’aspirine à faible dose, comme adjuvant dans le traitement de l’ulcère veineux du membre inférieur.

Les ulcères veineux des membres inférieurs sont causés par l'hypertension veineuse à long terme, conséquence de l'insuffisance veineuse chronique. Ils se produisent fréquemment dans les membres inférieurs, dans la région du veau et des mâles. L'ulcération peut être diffuse ou circonscrite, avec des bords irréguliers, légèrement déviés, et le fond de l'ulcère souvent recouvert de tissu de granulation et de dépôts de fibrine.

Jull A, Wadham A, Bullen C, Parag V, Kerse N, Waters J. Low dose aspirin as adjuvant treatment for venous leg ulceration: pragmatic, randomised, double blind, placebo controlled trial (Aspirin4VLU). BMJ. 2017;359:j5157. Available from :  http://www.bmj.com/content/bmj/359/bmj.j5157.full.pdf

Selon les auteurs de cette étude, l'aspirine à des doses modérées (300 mg) avait déjà été suggérée dans deux autres essais cliniques comme thérapie adjuvante efficace pour la thérapie de compression mécanique actuellement utilisée pour le traitement des ulcères variqueux / ulcères veineux du membre inférieur (UVMI).

Cependant, l'efficacité thérapeutique de faibles doses d'aspirine (150 mg) comme traitement adjuvant de l'UVMI n'avait pas encore été étudiée et publiée dans la littérature.

Par conséquent, et car il existait un mécanisme d'action biologique plausible en raison de l'effet anticoagulant de l’aspirine, les auteurs cités se s’ont proposées de tester aussi l'hypothèse de l’efficacité thérapeutique de faibles doses d'aspirine (150 mg) comme adjuvant possible dans la thérapie de l'UVMI.

2. Scénario de l'étude

Un essai randomisé, contrôlé par placebo, en groupes parallèles, en double aveugle, pour vérifier l'efficacité thérapeutique en favorisant la guérison des ulcères veineux des membres inférieurs, d’une dose de 150 mg / jour d'aspirine per os (par voie orale) pendant 24 semaines, en présence d’une thérapie de fond par compression mécanique de la jambe.

La guérison de l'ulcère variqueux a été définie dans l'étude comme l'existence d'une réépithélialisation complète de l'ulcération de référence (l’ulcération avec le diamètre initial le plus élevé pour chaque patient).

L’étude a inclus 251 patients adultes souffrant d'ulcère variqueux du membre inférieur, en différentes stades de sévérité, de cinq centres de soins communautaires en Nouvelle - Zélande (Auckland, South Auckland, Waikato, Christchurch et Dunedin) : 125 ont été randomisés dans le groupe expérimental (aspirine + compression mécanique) et 126 dans le groupe de contrôle / témoin (placebo + compression mécanique).

La randomisation a été stratifiée après le centre de soins et un indice pronostique de la guérison de l'ulcère variqueux par simple compression non médicamenteuse. Les participants, les infirmières qui incluaient les patients dans l'étude, les chercheurs, la personne responsable du codage et le statisticien ont été masqués en ce qui concerne l’attribution du traitement.

L'étude a comparé la réduction de la surface moyenne de l’ulcération de référence (mesurée en mm2) et la proportion (fréquence) de la guérison de l'ulcère variqueux dans le groupe expérimental versus le groupe témoin après 24 semaines de traitement. A la fin de l’essai thérapeutique, les patients ont été analysés dans les groupes qui leur ont été assignés au début de l'étude.

3. Le protocole d'étude

1. Le but, les objectifs et les hypothèses de recherche

Le but de l'étude

L’évaluation de l'efficacité thérapeutique de la dose de 150 mg / jour d'aspirine, administrée par voie orale pendant 24 semaines, pour guérir les ulcères variqueux du membre inférieur (UVMI), en association avec un traitement de compression mécanique du membre inférieur.

Objectifs de l'étude

Évaluation de l'existence d’un effet thérapeutique de l’aspirine par rapport au placebo. Quantification de l'importance de cet effet s'il existe. Évaluation de la causalité si un effet cliniquement important peut être prouvé

 

Hypothèses statistiques

a) Hypothèses concernant la réduction de la surface de l’ulcération de référence

H0: Il n'y a pas de différence statistiquement significative entre la réduction moyenne de la surface de l'ulcération de référence dans le groupe expérimental (traité à l'aspirine) par rapport au groupe témoin (placebo).

H1: Il existe une différence statistiquement significative entre la réduction moyenne de la surface de l'ulcération de référence dans le groupe expérimental (traité à l'aspirine) par rapport au groupe témoin (placebo).

b) Hypothèses concernant la proportion de guérison de l'ulcère variqueux

H0: Il n'y a pas de différence significative entre la proportion de la guérison des ulcères variqueux dans le groupe expérimental (traités avec de l’aspirine) par rapport au groupe témoin (placebo).

H 1: Il y a une différence statistiquement significative entre la proportion de la guérison des ulcères variqueux dans le groupe expérimental (traités avec de l’aspirine) par rapport au groupe témoin (placebo).

2. Domaine de recherche: Evaluation d'une approche / attitude thérapeutique.

 

3. Type d’étude selon :

les objectifs de l’étude : Analytique (on fait de comparaisons, on applique de tests pour vérifier de liens / associations) ; les résultats visés par l’enquête / de l'intervention du chercheur sur l'évolution spontanée de la maladie étudiée : Expérimental (l'investigateur intervient de manière contrôlée, avec des traitements, sur l'évolution naturelle de l'ulcération variqueuse) ; la conception (design) de l’enquête : Avec des groupes parallèles (chaque sujet est assigné à un seul groupe tout au long de l’étude : aspirine ou placebo) ; l’objectif de l’essai thérapeutique : Essai d'efficience thérapeutique / essai pragmatique (essai réalisé dans des conditions similaires à celles de la vie actuelle, y compris les problèmes éventuels de compliance du patient au traitement) ; l’hypothèse clinique :  Essai de supériorité (l’hypothèse de l’essai était que l'aspirine est supérieure au placebo); la phase de développement du médicament :  Essai de phase IV (phase de pharmacovigilance / post-commercialisation - Approbations après commercialisation. L’essai a évalué de nouvelles applications de l’aspirine, un médicament approuvé et existant déjà sur le marché.

Remarque : Si l'évaluation de l'efficacité thérapeutique avait été réalisée pour obtenir l'autorisation de mise sur le marché d'un nouveau médicament, il aurait aussi fallu effectuer une étude pour vérifier l'efficacité thérapeutique, mais l'essai aurait été de phase II ou III.

Selon les méthodes utilisées pour assurer la validité étudier en évitant les erreurs systématiques (biais) et les facteurs de confusion : Essai randomisé : Les sujets ont été attribués les deux traitements comparés (aspirine ou placebo) au hasard (aléatoire / randomisé). Essai avec allocation cachée du traitement ("Treatment allocation concealed" - qui a inclus les sujets à l'étude ne savait pas quelle intervention le patient recevrait); Essai analysé en intention de traiter : tous les patients ont été analysés dans les groupes auxquels ils ont été randomisés - l’analyse était en "intention de traiter" ("intention to treat analysis") – peu importé si les patients ont pris tout le traitement ou pas, même s'ils l'ont interrompu, les patients ont été analysés dans le groupe dans lequel ils était randomisés, comme s'ils avaient pris le traitement correctement) ; Essai en triple aveugle : on a utilisé la méthode aveugle (blind / masquage / masquage) dans sa variante en triple aveugle (ni le patient ni l'enquêteur qui a évalué les résultats de l'intervention ou la personne responsable pour le codage ou pour l’analyse statistique ne savait pas si le patient a reçu de l'aspirine ou un placebo) ; L'essai a été contrôlé (le traitement a été comparé au placebo).

4. La population cible et l’échantillon étudié

La population cible

Caractéristiques cliniques (e.g. la maladie, l’état pathologique, l’état fonctionnel, les complications présentés par la population d’intérêt): Les patients atteints de varices inférieures à divers stades ; Caractéristiques démographiques (restrictions d'âge, sexe, région géographique, statut socio-économique) : Patients adultes (âgés de plus de 18 ans) en Nouvelle-Zélande.

 

Population accessible / abordable

Patients adultes de 5 centres de soins communautaires en Nouvelle-Zélande (Auckland, South Auckland, Waikato, Christchurch et Dunedin).

Échantillon de l'étude

Critères d'inclusion

Patients adultes pouvant tolérer la compression des membres inférieurs avec des bas de compression élastiques, capables de donner un consentement éclairé à l'étude, dont le médecin de famille a confirmé qu'ils pouvaient être traités par aspirine ou placebo et qui avaient un diagnostic confirmé d'ulcère variqueuse du membre inférieur (selon une définition de cas bien définie et présentée dans l'article).

Critères d'exclusion

Femmes enceintes ou allaitantes, personnes ayant des antécédents d'infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, angine de poitrine, artériopathie périphérique majeure, patients ayant des antécédents d'effets indésirables liés à l'utilisation de l'aspirine (hypersensibilité, allergie, l'asthme induit par l'aspirine ou d'autres médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens), les patients prenant déjà de l'aspirine ou un autre traitement anticoagulant; les patients avec des conditions ou des traitements coexistants indiquant ou, au contraire, contre-indiquant l'utilisation de l'aspirine, et les patients considérés pour toute autre raison comme incapables de participer en toute sécurité à cet essai clinique, ou qui n'ont pas donné leur consentement éclairé pour leur participation dans cette étude.

 

La taille de l’échantillon

Les chercheurs ont calculé une taille minimale requise de 318 participants, afin de révéler une amélioration d'au moins 15% du taux de guérison en présence d’un traitement adjuvant avec de l’aspirine, estimée à partir des études antérieures, avec un risque d'erreur de type I de α = 0,05 et une puissance d'au moins 90% de l'étude. Pour obtenir dans les mêmes conditions, un pouvoir minimal acceptable de 80%, la taille calculée par les chercheurs était de 238 participants.

5. La méthode dont les données étaient collectées

Selon la population étudiée : Par échantillonnage (on a étudié une partie de la population cible) ; Selon la durée de la collecte de données: Longitudinale, prospective (l'information est recueillie par suivi des sujets au fil du temps: à l'entrée de l'étude, puis après un intervalle de temps pour enregistrer l’évolution de l'UVMI); Selon le regroupement de sujets étudiés: Échantillon représentatif (un échantillon de patients, tous avec les mêmes caractéristiques / critères d'inclusion, qui copient fidèlement les caractéristiques de la population dont il a été extrait. Cet échantillon représentatif a ensuite été randomisé (divisé aléatoirement) en manière masqué, donnant naissance aux deux groupes comparés: un groupe expérimental, traité à l'aspirine, et un groupe témoin / de control, traité avec un placebo).

 

6. La définition de l'effet étudié et des variables associées à son évaluation

Les effets étudiés:

Les principaux effets étudiés comprenaient: la modification de la surface de l'ulcère et la proportion de participants guéris.

L'étude portait aussi sur d’autres effets, qui ne feront comme même pas l’objet du scénario proposé pour votre exercice: le temps de guérison (l’efficacité thérapeutique évaluée en analyse de survie), les changements dans la qualité de vie de patients, les effets indésirables parus pendant le traitement. En outre, l'étude a aussi analysé l'efficacité de l'allocation masquée du traitement et a poursuivi aussi le contrôle de l'effet des facteurs de confusion connus, par une analyse d'ajustement multivariée.

Les variables étudiées (seules les variables pertinentes au scénario proposé à résoudre sont mentionnées)

Variables qualitatives (attributs): le sexe du participant, le type de traitement, la présence de la guérison après 24 semaines de traitement.

Variables quantitatives: la surface initiale et finale de l’ulcération de référence (mm2), la réduction en surface de l’ulcération de référence (mm2).

 

7. Plan pour la description et l'analyse des données (seules les méthodes de description et d'analyse des effets et des variables pertinentes au scénario proposé à résoudre sont mentionnées)

Plan de description de données

Pour les variables qualitatives: tableaux de fréquence; Pour les variables quantitatives: tabulées des statistiques descriptives de la centralité et de la dispersion des données quantitatives;

Note: Les auteurs de cette étude ont préféré ne pas utiliser des graphiques pour décrire les variables qualitatives et quantitatives, cependant, dans votre protocole d'étude les méthodes prévues peuvent aussi inclure une description graphique des variables si vous les trouvez utiles pour illustrer certains résultats descriptifs.

Plan d'analyse des données

Analyse par tableaux ou figures de la relation entre variables :

Les auteurs de cette étude n'ont pas utilisé ni des graphiques de moyenne ou box-plot pour les variables quantitatives dans les groupes comparés, ni des tableaux de contingence ou de graphiques de fréquences pour illustrer la guérison observés dans l'étude. Cependant, votre plan d'étude peut également inclure des méthodes graphiques ou tabulaires qui servent pour une illustration préliminaire de potentielles relations entre les variables étudiée.

Plan d’analyse statistique en rapport avec ses objectifs :

Étudierla comparabilité des échantillons randomisés: elle a été vérifiée en comparant les caractéristiques initiales des patients de deux groupes (voir dans l'article: Tableau 1. Baseline characteristics for trial participants). Évaluation de l’existence d’un effet thérapeutique Test t- Student pour des échantillons indépendants - pour comparer la réduction moyenne de la surface de l’ulcération de référence dans le groupe expérimental au groupe de contrôle (en supposant l'existence d'une distribution normale de la variable d'intérêt dans la population cible). Test Chi carré (χ2) - pour comparer la proportion de participants guéris entre les deux groupes étudiés; Quantification de l’efficacité thérapeutique (uniquement si l’objectif précédente de l’étude peut prouver l'existence d'un effet thérapeutique significatif de l’aspirine 150 mg / jour pour le traitement adjuvant des ulcères variqueux) Les estimateurs ponctuels et l’intervalle de confiance (95% CI) des indicateurs médicaux qui quantifient l'efficacité du traitement: Le risque relatif (ratio des risques): RR = REE / REC La réduction absolue du risque (Absolute Risk Reduction): ARR = | REE-REC | le nombre nécessaire pour traiter (Number Needed to Treat): NNT = 1 / ARR

Outils utilisées pour les analyses: la version 9.4 programme SAS (Statistical Analysis System).

4. Résultats obtenus dans l'étude. Analyse de données et présentation de résultats

Suite à l'application des critères d'inclusion et d'exclusion requis dans le plan d'étude, selon 1525 candidats potentiels qui ont été évalués, seulement 251 pourraient être inclus dans l'étude et randomisés dans les deux groupes étudiés (voir Figure 1 de l'article).

L’étude a démontré que les groupes randomisés ont eu des caractéristiques comparables au début de l’enquête, à l'exception des différences d'âge et de proportion de participants au premier épisode d'ulcère variqueux vs ceux avec l'ulcère récurrent.

Le taux de suivi était de 100% pour l'effet de suivi principal.

La réduction de la surface de l'ulcération de référence par rapport à la ligne de base initiale était de 4,1 cm2 dans le groupe traité à l'aspirine et de 4,8 cm2 dans le groupe traité par placebo (p = 0,25). La différence moyenne entre les groupes était de -0,7 cm2 (IC 95% -1,9 cm2 - 0,5 cm2).

La proportion de participants complètement guéris après 24 semaines était plus faible dans le groupe traité à l'aspirine (70,4%, soit 88 sujets) versus 80,2%, soit 101 sujets dans le groupe placebo. Comme même, cette différence n'a pas été statistiquement significative (χ2= 1,53, p = 0,22).

Après avoir identifié les résultats ci - dessus dans l’article, nous pouvons construire le tableau de contingence correspondant à la situation décrite par les auteurs, même en l'absence de publication de ce tableau dans l'article:

Tableau 1. Distribution de la guérison des ulcères variqueux en lot expérimental comparatif avec le lot de contrôle

Guérison de l’ulcère variqueux

Absence de guérison de l’ulcère variqueux

Total

Aspirine

88

37

125

Placebo

101

25

126

Total

189

62

251

Sur la base de ce tableau de contingence, nous pouvons calculer les estimateurs ponctuels des indicateurs médicaux pour quantifier l'efficacité thérapeutique. Pour cela, nous considérerons l’événement à éviter par le traitement : Absence de guérison de l'ulcère variqueux.

Pour cet événement, nous calculons maintenant les indicateurs d'efficacité thérapeutique suivants:

•    RR = REE / REC = (37/125) / (25/126) = 0,296 / 0,198 = 1,5 •    ARR = | REE-REC | = | 0,296 - 0,198 | = 0,1 •    NNT = 1 / ARR = 1 / 0,1 = 10

Remarques:

Ces indicateurs n'ont pas été calculés et présentés dans l’article, car l'efficacité thérapeutique de faibles doses d'aspirine (150 mg / jour) n'a pu être prouvée. La détermination des indicateurs ci-dessus n'est qu'un exemple de la façon de calculer les estimateurs ponctuels des indicateurs d'efficacité thérapeutique les plus couramment utilisés. Ces indicateurs médicaux sont utilisés pour quantifier l'efficacité thérapeutique dans des études qui démontrent l’existence de l'efficacité thérapeutique dans la phase de test de l'hypothèse étudiée. Parce que la réduction absolue du risque (ARR) est calculée en valeur absolue, si l’on calcule le nombre de sujets nécessaire pour traiter (NNT) en cette étude, nous quantifions en réalité l’apparent bénéfice du traitement de contrôle (placebo). Cependant, cet apparent bénéfice a paru par chance, étant une différence statistiquement insignifiante. 5. Interprétation des résultats. Discussions

Puisque dans cette étude les valeurs de p > 0,05 (p = 0,25 - test Student, p = 0,22 - test χ2), les preuves apportées par cette étude étaient insuffisants pour rejeter ses hypothèses nulles. Par conséquent, les différences entre le groupe traité par compression mécanique + aspirine 150 mg / jour et celui traité par compression mécanique + placebo n'étaient pas statistiquement significatives.

Ainsi, chez les personnes souffrant d'ulcères variqueux des membres inférieurs traités par compression mécanique du membre affecté, le traitement par l’aspirine à faible dose (150 mg / jour) pendant 24 semaines n'a pas augmenté la proportion des participants aux ulcères variqueux guéries et n’a pas réduite la surface de l'ulcération de référence.

Concernant l'interprétation des indicateurs médicaux pour quantifier l'efficacité thérapeutique, étant maintenant connu que de faibles doses d'aspirine (150 mg / jour) n'ont pas montré d'efficacité thérapeutique par rapport au placebo, la quantification de cette efficacité par des indicateurs médicaux et leur interprétation n'aurait pas de sens dans cette étude.

Cependant, à titre d'illustration, nous présentons les principales interprétations des indicateurs médicaux mentionnés ci-dessus, sur la base du tableau de contingence que nous avons créé après avoir extrait les fréquences pertinentes de l'étude:

•           Risque relatif : RR = REE / REC = 1.5

Comme nous le savons déjà, un risque relatif, RR>1 indique un facteur de risque pour l’événement négative étudié (l’absence de la guérison).

Comme même, car cette étude était elle-même une étude négative, dans laquelle la fréquence de guérison était plus élevée dans le groupe placebo que dans le groupe traité à l'aspirine (mais une différence apparue au hasard, n'étant pas statistiquement significative !), si nous calculions et interprétions l'estimateur ponctuel de RR = 1,5, il nous montrera que:

dans l'échantillon étudié, la proportion de sujets traités avec de l’aspirine et qui ne sont pas guéris était 1,5 fois plus élevé que la proportion de sujets traités par placebo qui ne sont pas guéris.

L’effet thérapeutique mesuré, n’étant pas statistiquement significative, si on calculerait dans ce cas l'intervalle de confiance associé à l'estimateur ponctuel du RR, cela comprendrait la valeur neutre de rapports, qui est 1, confirmant ainsi l’absence de signification statistique du RR dans cette étude.

•           Réduction absolue du risque :

RAR (ARR) = | REE-REC | = | 0,26-0,198 | = 0,1 = 10% (IC 95% -1%; 20% )

Pour les raisons décrites ci-dessus, la réduction absolue du risque (ARR = absolute risk reduction), si elle était calculée selon la formule et avec l'intervalle de confiance spécifié ci-dessus, ceux résultats indiquerait que :

dans l'échantillon étudié, le taux d’absence de guérison dans le groupe traité à l' aspirine était supérieur de 10 % à l'absence de guérison dans le groupe placebo. dans 95% de la population cible, on pourrait s'attendre à ce que le taux de guérison dans le groupe traité à l’aspirine varie de 1 % inférieur à celui du groupe placebo à 20 % plus élevé que dans le groupe placebo. l'intervalle de confiance associé à l’estimateur ponctuel de la RAR comprend la valeur neutre (qui est 0% dans le cas d'un indicateur résultant d'une différence), ce qui indique le manque de signification statistique de cette réduction du risque.

•           Nombre nécessaire pour traiter (pour bénéficier) :

NNT = 1 / ARR = 1 / 0,1 = 10

En se rappelant encore une fois que cette étude était une étude négative (on n’a pas pu rejeter l'hypothèse nulle qui affirmait le manque d'efficacité thérapeutique de l’aspirine 150mg / jour), et en plus, que la fréquence de la guérison était plus élevé dans le groupe placebo que dans le groupe traité avec de l’aspirine (pas d’une manière statistiquement significative !), si on calculerait et interpréterait l’estimateur ponctuel du NNT = 10, cela nous montrerait que:

dans l'échantillon étudié, pour chaque 10 patients traités, un patient de plus a guéri dans le groupe placebo par rapport au groupe traité avec de l’aspirine.

Remarques:

Un traitement idéal a le NNT = 1, ça va dire que tous les patients traités avec ce traitement dans le groupe expérimental bénéficierait du traitement ou évitera un événement négatif (par exemple, la mort, l’aggravation de la maladie ou l’absence de la guérison) alors qu'aucun patient dans le groupe de control n'aura pas un tel avantage (ou n’évitera pas un événement de santé négatif). Selon le type de pathologie traitée et la gravité de l'événement évité par le traitement le NNT est généralement considérée comme cliniquement importante lorsque la valeur est proche de 1, mais parfois des valeurs encore plus élevées de 3-5 ou même > 10 patients peuvent être considérés cliniquement important, en particulier si l'événement évité est très grave (par exemple la mort) ou en l'absence d'alternatives thérapeutiques plus efficaces, bien entendu, à condition que la signification statistique de l'efficacité thérapeutique ait été prouvée à l'avance. Si conçu avec assez de puissance pour mettre en évidence les effets de petite taille, et s'ils sont menés de manière correcte et rigoureuse, les essais négatifs (ceux qui ne parviennent pas à prouver l'efficacité thérapeutique d'un médicament évalué) peuvent fournir des informations aussi précieuses que les résultats des essais positifs (ceux qui réussissent à prouver l'efficacité thérapeutique du médicament évalué). 6. Conclusion de l'étude

Les résultats de cette étude ne confirment pas l'utilisation de la thérapie à faible dose d’aspirine (150 mg / jour) en tant que traitement d'appoint à une compression mécanique dans les ulcères variqueux de la jambe.

7. À retenir

Comment reconnaître un essai randomisé contrôlé (ERC) ?

-      étude expérimentale sur de sujets humains volontaires, menée dans des conditions méthodologiques et éthiques très rigoureuses ;

-      on compare les effets d'un traitement expérimental avec ceux d'un traitement témoin / de contrôle (placebo dans le cas d'un essai de supériorité ou un traitement de référence dans un essai de non infériorité) ;

-      tous les sujets étudiés ont les mêmes critères d'inclusion / exclusion ;

-     l'attribution des traitements à comparer est effectuée au hasard, par randomisation d'un échantillon représentatif de la population cible, sans qu'un groupe de sujets ne soit imposé ou connu par le chercheur ;

-      les essais cliniques appliquent des méthodes pour minimiser les erreurs systémiques et les facteurs confondants: randomisation, allocation masquée, étude contrôlée, en double aveugle, analyse en intention de traiter, ajustement de l'analyse pour les variables avec un rôle confondant possible connu ;

-     les essais cliniques randomisés contrôlés peuvent démontrer des associations entre le traitement et ses effets, et de plus, si les méthodes de protection contre les erreurs systématiques et les facteurs de confusion sont correctement appliquées, ils peuvent démontrer ces liens même à un niveau causal entre le traitement évalué et son effet.

 

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